Dopo la morte di una bambina di quattro anni, deceduta all’Ospedale Di Cristina di Palermo per una sospetta difterite, torna l’attenzione su una malattia infettiva che in Italia non circolava da moltissimi anni. Anche un cugino della piccola è attualmente ricoverato in ospedale con sintomi compatibili con la stessa infezione.

La difterite può avere conseguenze gravi perché la tossina prodotta dal batterio può danneggiare il cuore, i nervi e altri organi. La principale arma di prevenzione è la vaccinazione antidifterica, altamente efficace e inserita nel calendario vaccinale di routine. In Italia la vaccinazione contro la difterite è obbligatoria per i minori da 0 a 16 anni e viene normalmente somministrata insieme ad altri vaccini, ad esempio nell’esavalente durante l’infanzia. Per gli adulti non esiste invece un obbligo generalizzato, ma il Ministero della Salute raccomanda un richiamo contro difterite, tetano e pertosse ogni dieci anni.

Per approfondire la malattia, la sua diffusione, i sintomi, i rischi e l’importanza della prevenzione, abbiamo intervistato tre specialisti: la professoressa Claudia Colomba, direttrice dell’UOC di Malattie Infettive Pediatriche dell’Ospedale dei Bambini “Giovanni Di Cristina” di Palermo, il professor Antonio Cascio, direttore dell’Unità di Malattie Infettive del Policlinico di Palermo e membro nazionale del direttivo della SIMIT (Società Italiana della Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali) e con la dottoressa Chiara Iaria, direttrice dell’UOC Malattie Infettive e Tropicali dell’ARNAS Civico di Palermo;

Professoressa Colomba, la difterite che tipo di malattia?
«La difterite è una malattia infettiva a decorso acuto causata da Corynebacterium diphtheriae, un bacillo Gram positivo non capsulato dall’aspetto “a clava” in grado di elaborare, grazie all’integrazione del profago β che introduce nel cromosoma il gene tox responsabile della sintesi della tossina difterica, una potente esotossina che, passata in circolo, si fa responsabile di lesioni degenerativo-necrotiche a carico di diversi organi, principalmente cuore, rene e sistema nervoso. Frequente in passato, grazie all’applicazione della vaccinoprofilassi ha subito una spiccata riduzione e nella maggior parte dei paesi sviluppati già da diversi anni ed è quasi scomparsa».

Come si trasmette?
«Unico serbatoio naturale del bacillo è l’uomo, malato o portatore sano/colonizzato, e per questo la trasmissione è esclusivamente interumana. La trasmissione avviene per via respiratoria: C. diphtheriae viene eliminato con le secrezioni respiratorie e, in virtù della sua resistenza all’ambiente esterno, è possibile anche un contagio non diretto per contatto con oggetti contaminati da secrezioni respiratorie (giocattoli, matite, ecc.). Più raramente la trasmissione può avvenire per contatto con lesioni cutanee nelle forme di difterite cutanea».

Quali sono i principali sintomi?
«Dopo un periodo di incubazione di 2-7 giorni la malattia ha inizio in modo subdolo con febbre, malessere, cefalea e faringodinia. Nell’arco di 24-48 ore compare un essudato tonsillare bianco-grigiastro ad aspetto membranoso che riveste la superficie tonsillare e, nelle forme più gravi, progressivamente si estende verso i pilastri anteriori e il velo pendulo aderendo tenacemente alla superficie mucosa di impianto che resta sanguinante se si interviene nel tentativo di staccarle forzatamente. Il coinvolgimento dei linfonodi angolomandibolari e laterocervicali, dolenti alla palpazione ed edematosi, assume un aspetto imponente nelle forme più gravi (ipertossiche o “angina maligna”) dove l’edema perilinfonodale si estende a tutta la regione sottocutanea del collo che assume il tipico aspetto del “collo proconsolare”. In queste forme ipertossiche o di angina maligna lo stato di sofferenza è marcato e l’evoluzione è verso una condizione di shock per insufficienza circolatoria vasomotoria con un rapido peggioramento delle condizioni cardiocircolatorie ed exitus nel volgere di pochi giorni. Il coinvolgimento delle corde vocali inizialmente solo edematose (laringite difterica o croup difterico) si caratterizza clinicamente per la comparsa di disfonia e tosse abbaiante (fase disfonica) con successivo peggioramento sino all’afonia a seguito del formarsi di un essudato pseudomembranoso che ne ostacola la vibrazione. Progressivamente poi la tosse diviene cupa e compare la dispnea inspiratoria (fase dispnoica) per il progressivo restringimento del lume laringeo da parte delle membrane pseudomembranose sino a arrivare all’asfissia se le pseudomembrane si estendono ad interessare e restringere il lume tracheale. Forma meno grave non sistemica e non progressiva è quella a coinvolgimento cutaneo caratterizzata dalla formazione di lesioni ulcerative non cicatrizzanti ricoperte da membrane grigiastre, più frequenti agli arti inferiori, piedi o mani con aspetto “a stampo”. Queste lesioni sono contagiose e hanno un ruolo importante nella trasmissione del bacillo».

Perché la malattia può essere così grave?
«La gravità della malattia è strettamente correlata al coinvolgimento delle vie respiratorie e alle complicanze sistemiche tossino mediate: la tossina, immessa in circolo, esplica la sua azione su diversi organi ed in particolare su miocardio, tessuto nervoso, rene e surrene provocando una condizione di sofferenza multi organo. Nelle forme gravi la prognosi è riservata e spesso infausta in presenza soprattutto di coinvolgimento miocardico (miocardite difterica) e/o del SNC. La mortalità della malattia nei non vaccinati si stima essere attorno al 30% e anche con la somministrazione della terapia adeguata resta attorno al 10%».

Come viene diagnosticata?
«Sulla scorta della sintomatologia descritta la diagnosi clinica di difterite nelle forme più gravi di angina maligna non è difficile, ma, considerata la sua rarità in paesi come il nostro grazie alla vaccinazione, non rappresenta spesso la prima ipotesi diagnostica soprattutto nelle forme meno aggressive. La diagnosi differenziale all’esordio va fatta con infezioni virali causa di sindromi mononucleosiche o ancora, con la faringotonsillite streptococcica. La diagnosi clinica va supportata dalla conferma microbiologica attraverso l’esame colturale eseguito su tamponi faringei eseguiti sulle lesioni tonsillari pseudomembranose. La ricerca del gene produttore di tossina con tecniche di biologia molecolare consente l’identificazione dei ceppi produttori dell’esotossina».

Come viene curata?
«La terapia antibiotica con macrolidi per via orale volta ad eradicare il patogeno e ridurne la diffusione, va associata alla somministrazione dell’antitossina che ha lo scopo fondamentale di neutralizzare la tossina ancora libera prima che si fissi alle cellule. Per questa ragione la somministrazione dell’antitossina va fatta tempestivamente di fronte al solo sospetto clinico soprattutto in soggetti non vaccinati».

Professore Cascio, parliamo di vaccinazione e prevenzione…
«La difterite è ampiamente prevenibile attraverso la vaccinazione con anatossina difterica, che rappresenta il pilastro della prevenzione ed è responsabile della sostanziale scomparsa della malattia nei Paesi con programmi vaccinali consolidati. Tre dosi di vaccino contenente anatossina difterica hanno un’efficacia stimata dell’87% contro la malattia sintomatica e riducono la trasmissione del 60%».

Come funziona la prevenzione vaccinale?
«L’anatossina difterica induce la produzione di antitossina che neutralizza la tossina, una singola dose non è sufficiente e sono necessarie dosi multiple più richiami per indurre e mantenere la protezione».

Qual è la schedula vaccinale?
«Serie primaria pediatrica è composta da 3 dosi di vaccino contenente anatossina difterica nell’infanzia (DTaP) a 3, 5 e 11 mesi, con richiamo a 4-6 anni per mantenere la protezione in età scolare. Il richiamo adolescenziale avviene con una dose di Tdap a 11-12 anni. Mentre i richiami decennali per tutta la vita: 1 dose di Td o Tdap ogni 10 anni. In caso di gravidanza è possibile fare una dose di Tdap a ogni gravidanza (27-36 settimane)».

Per chi non è vaccinato?
«Il recupero in non vaccinati ≥7 anni/adulti avviene con serie di 3 dosi contenenti anatossina tetanica e difterica, di cui almeno 1 di Tdap (schema preferito: Tdap, poi Td/Tdap dopo ≥4 settimane, poi Td/Tdap a 6-12 mesi)».

Dottoressa Iaria, la difterite è controllata ma non eliminata…
«Il vaccino previene efficacemente la malattia tossigenica a livello individuale, ma il mantenimento di alte coperture (serie primaria, richiami pediatrici e richiami decennali negli adulti), la sorveglianza, e la risposta rapida ai casi importati restano indispensabili. Le raccomandazioni convergono su rinforzo dei programmi di immunizzazione, richiami nell’età adulta, sorveglianza genomica e scorte di antitossina come pilastri per prevenire la resurgenza. Particolarmente importanti le strategie multiple di promemoria, educazione sanitaria, riduzione delle barriere di accesso e, dove necessario, obblighi vaccinali».

Il vaccino è obbligatorio… Qual è l’importanza della copertura?
«In Italia la vaccinazione antidifterite è obbligatoria dal 1939, introdotta con la Legge 891 del 6 giugno 1939. La copertura vaccinale in Sicilia per il vaccino contro la difterite è attestata, nel 2024, all’85%, la peggiore in Italia. Questo vuol dire che in Sicilia ci sono circa 5000-5500 bambini, per ogni anno di nascita, che sono sfuggiti alla vaccinazione. Considerando che la fase molto pericolosa, per la mortalità da difterite, è fino ai 4-5 anni, vuol dire che in Sicilia ci sono circa 20-25.000 bambini a rischio di prendersi la difterite e morire».

Quali sono i rischi di calo dell’immunità negli adulti?
«L’immunità da vaccinazione infantile decade in assenza di richiami, da qui l’importanza dei richiami decennali. Un’epidemia nell’ex URSS negli anni ’90 ha dimostrato le conseguenze del crollo delle coperture».

State gestendo la Sorveglianza sanitaria degli operatori sanitari esposti. Qual è la procedura?
«In caso di esposizione a un caso indice di difterite, viene effettuata una valutazione clinica degli operatori sanitari esposti, associata all’esecuzione di tampone faringeo e nasale.La sorveglianza riguarda in particolare le persone che hanno avuto un contatto stretto con il caso indice nei 7 giorni precedenti e fino a 48 ore dall’inizio della terapia. Viene innanzitutto definito il grado di esposizione e l’eventuale contatto stretto, quindi viene verificata la storia vaccinale dell’operatore. In base allo stato vaccinale e al tempo trascorso dall’ultima vaccinazione, viene valutata l’indicazione alla profilassi vaccinale: se l’ultima vaccinazione risale a più di 12 mesi prima, viene eseguito il ciclo vaccinale previsto; se invece è stata effettuata entro i 12 mesi, viene somministrata una dose booster di richiamo, secondo le indicazioni del protocollo. Nei contatti stretti viene inoltre effettuato un monitoraggio successivo all’inizio della profilassi, con rivalutazione prevista dopo circa due settimane, secondo il protocollo adottato dalla struttura».

Sulla prevenzione post-esposizione nei contatti?
«Chemioprofilassi antibiotica, sorveglianza e aggiornamento vaccinale (dose di anatossina difterica se non immunizzati negli ultimi 5 anni). In sintesi, la difterite è una delle malattie infettive più efficacemente prevenibili con vaccino, a condizione che si mantengano alte coperture di serie primaria e richiami lungo tutta la vita».

Suggerimenti per gestire l’adesione vaccinale?
«Le strategie con miglior supporto in letteratura combinano interventi rivolti al destinatario, all’operatore e al sistema sanitario. Quindi richiami e promemoria (recall/reminder): sistemi di richiamo per chi è in ritardo con le dosi aumentano probabilmente le vaccinazioni infantili di routine (evidenza di certezza moderata). Interventi tramite telefonata/SMS hanno effetto, con le componenti vocali (chiamate/messaggi vocali) più efficaci degli SMS semplici».

Quanto è importante l’educazione sanitaria e la comunicazione?
«L’educazione sanitaria comunitaria migliora probabilmente la copertura DTP3 (certezza moderata) e migliora l’adesione ad almeno un vaccino. Le campagne di consapevolezza pubblica sono particolarmente importanti nelle aree sottoservite».

Suggerimenti?
«Ridurre le barriere di accesso con visite domiciliari, sessioni di immunizzazione di prossimità (outreach) e integrazione dei servizi vaccinali con altri servizi sanitari; co-localizzazione e co-programmazione degli appuntamenti (“one-stop shopping”) per raggiungere le famiglie difficili da intercettare. È importante anche programmare interventi sull’operatore e sul sistema: promemoria per il medico (cartacei o informatizzati), audit e feedback, formazione con supervisione di supporto, e concentrazione di risorse sulle popolazioni sottoimmunizzate a rischio. Anche le politiche di obbligo scolastico hanno la loro importanza. Laddove le coperture restano basse, i mandati (spesso legati all’iscrizione scolastica) sono uno strumento efficace, in particolare quando introdotti dopo focolai; funzionano meglio se accompagnati da accesso ai servizi e informazione affidabile».

Se esiste un vaccino efficace, perché si parla ancora di difterite?
«Per una combinazione di fattori: il vaccino non è sterilizzante e protegge solo dalla forma tossigenica, l’immunità cala nel tempo, la copertura vaccinale è disomogenea e in calo a livello globale, e migrazioni/viaggi reintroducono continuamente il patogeno. Il vaccino ha di fatto eliminato la malattia nei Paesi ad alto reddito, ma non ha eliminato il batterio dalla circolazione mondiale, e le condizioni che ne consentono la ricomparsa persistono. I motivi principali: il vaccino protegge dalla tossina, non dall’infezione né dalla colonizzazione. L’anatossina neutralizza la tossina difterica ma non impedisce la colonizzazione da parte di C. diphtheriae. I vaccinati possono essere portatori e trasmettere il batterio. Per questo la sola vaccinazione interrompe la trasmissione solo nel 28% dei contesti epidemici, e la malattia continua a circolare finché esistono sacche di suscettibili. L’efficacia è alta (87% contro malattia sintomatica) ma non del 100%. Poi l’immunità vaccinale cala nel tempo declina progressivamente in assenza di richiami. Altro fattore è la disomogeneità geografica: la malattia rimane endemica o epidemica dove la copertura è insufficiente. Nel 2017 sono stati notificati 8.819 casi nel mondo, il numero più alto dal 2004, e la copertura DTP3 globale resta subottimale».

Qual è quindi il messaggio più importante da dare alla popolazione?
«È importante il tracciamento tempestivo dei contatti stretti sia nella popolazione generale (familiari e persone venute a contatto con il caso indice) e sia negli operatori sanitari attraverso l’esecuzione degli esami colturali microbiologici se il soggetto o l’operatore sanitario manifesta sintomi, raccomandando isolamento domiciliare fino all’esito del tampone, avviare terapia antibiotica specifica e contestualmente vaccinare. La vaccinazione o comunque il richiamo di vaccinazione va eseguito a tutti gli operatori sanitari e alla popolazione generale. Si ribadisce l’importanza della vaccinazione da eseguire anche all’interno delle strutture ospedaliere per consentire la massima copertura per la popolazione sanitaria e per la popolazione che afferisce nelle strutture ospedaliere per patologie croniche. Le malattie infettive si combattono prima di tutto con la prevenzione oltre che con le cure e le terapie mirate, per cui è importante che la vaccinazione venga promossa ed attuata a più livelli (Società scientifiche, scuole e università), oltre che dal pediatra o dal centro vaccinale ma che si ritorni a vaccinare negli ospedali , nelle scuole, nelle residenze per anziani, nei reparti di degenza, e che venga chiesto a partire dall’accesso in ospedale che sia ambulatorio, reparto di degenza o pronto soccorso, se il paziente è vaccinato e per quali vaccinazioni. Con l’ausilio delle cartelle informatizzate e delle piattaforme informatiche è ormai più semplice tracciare e raccogliere più informazioni possibili sui pazienti o sulla popolazione sana. È fondamentale fare uno sforzo per estendere la vaccinazione anche alla popolazione vulnerabile e più difficile da raggiungere».