Uno studio americano pubblicato sulla rivista Cancer Discovery apre nuove prospettive nella lotta contro uno dei tumori più aggressivi: il cancro al pancreas. La ricerca punta allo sviluppo di un vaccino preventivo, capace di stimolare il sistema immunitario a riconoscere e bloccare le lesioni precancerose prima che evolvano in tumore. Insanitas ha approfondito l’argomento con l’oncologo Sergio Rizzo dell’ISMETT-IRCCS di Palermo.
Dottore Rizzo, di cosa parla esattamente questo studio e perché viene considerato così promettente?
«Lo studio condotto da un team della Johns Hopkins University rappresenta la prima sperimentazione di fase I sull’essere umano del vaccino peptidico mKRAS-VAX, mirato contro sei mutazioni comuni del gene KRAS. Il trial ha coinvolto 20 individui ad alto rischio eredo-familiare di sviluppare un carcinoma pancreatico caratterizzati dalla presenza di anomalie radiologiche comuni alle lesioni precancerose al pancreas, ma non ancora affetti da tumore».
Quali sono i risultati del vaccino?
«Il vaccino si è rivelato sicuro, generando solo lievi eventi avversi, e ha stimolato una forte risposta immunitaria contro il KRAS mutato nel 90% dei partecipanti (18 su 20). Questa risposta immunitaria si è mantenuta fino a due anni e, in un periodo di follow-up mediano di 16,5 mesi, nessun paziente ha sviluppato un carcinoma pancreatico. Lo studio è considerato estremamente promettente perché segna un cambio di paradigma: l’obiettivo non è il trattamento del carcinoma ma bloccarne lo sviluppo. Poiché una mutazione di KRAS è identificabile in oltre il 90% delle lesioni precancerose, indurre una memoria immunitaria contro questo bersaglio in un contesto preventivo rappresenta un risultato davvero incoraggiante».
Quando si parla di “vaccino contro il cancro al pancreas”, si tratta di un vaccino preventivo, come quelli contro le malattie infettive, oppure terapeutico?
«Il vaccino mKRAS-VAX analizzato in questo studio è un vaccino preventivo. È stato somministrato a persone privi di tumore ma con un elevato rischio eredo-familiare di svilupparlo e con caratteristiche radiologiche di sospetto al pancreas. L’obiettivo è intervenire nella finestra precancerosa, prima che le cellule completino la trasformazione in neoplasia maligna. Esistono programmi di ricerca paralleli che stanno testando vaccini simili in ambito terapeutico, per esempio nel setting del trattamento adiuvante di pazienti già operati per carcinoma pancreatico».
Come funziona questo vaccino? In che modo riesce ad addestrare il sistema immunitario a riconoscere le cellule che potrebbero trasformarsi in tumore?
«Il vaccino è costituito da lunghi peptidi sintetici (SLPs) che replicano le sei mutazioni più frequenti del gene KRAS (G12D, G12V, G12R, G12C, G12A, and G13D), combinati con un adiuvante (poly-ICLC) per potenziare la risposta immunitaria. Una volta iniettati, questi peptidi vengono catturati dalle cellule presentanti l’antigene, le quali li processano ed espongono i prodotti sulla loro superficie. Questo meccanismo attiva specifici linfociti T istruendoli a riconoscere e attaccare le cellule che presentano le proteine del KRAS mutato. Poiché questa mutazione è presente già nelle primissime fasi delle lesioni precancerose il sistema immunitario impara a eliminare le cellule anomale fin dall’inizio della trasformazione neoplastica, mantenendo una memoria durevole per anni».
A chi potrebbe essere destinato in futuro? Solo alle persone con una forte predisposizione genetica oppure anche alla popolazione generale?
«Attualmente, il vaccino è concepito solo per individui ad alto rischio e non per la popolazione generale. I partecipanti allo studio presentavano specifiche mutazioni genetiche germinali (come BRCA, CDKN2A, ATM, PALB2, STK11) o una forte familiarità, insieme ad anomalie radiologiche come cisti o altre lesioni pancreatiche. Un’ulteriore coorte dello studio sta ora arruolando pazienti in attesa di asportazione chirurgica di cisti pancreatiche, a prescindere dal loro assetto genetico, estendendo il potenziale utilizzo a lesioni precancerose sporadiche. In caso di provata efficacia, il target potrebbe allargarsi ulteriormente a soggetti individuati tramite modelli di stratificazione del rischio che combinano tra di loro differenti fattori di rischio».
Quali sono le principali differenze tra questo approccio e le attuali strategie di prevenzione e diagnosi precoce del tumore del pancreas?
«Le strategie attuali si inseriscono nel contesto della prevenzione secondaria e diagnosi precoce rivolta a popolazioni selezionate ad elevato rischio di carcinoma pancreatico e si basano sulla sorveglianza prospettica tramite l’esecuzione periodica di indagini diagnostiche come la risonanza magnetica o l’ecoendoscopia».
L’ISMETT-IRCCS quali azioni ha messo in campo?
«Attraverso la Pancreas Unit diretta dal dottor Luca Barresi, ha aderito allo studio osservazionale multicentrico promosso dall’Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas (AISP) denominato: “Registro Italiano Multicentrico osservazionale, longitudinale, non interventistico, di sorveglianza prospettica dei soggetti a rischio genetico di cancro del pancreas (IRFARPC– Italian Registry of Families At Risk of Pancreatic Cancer)”. Tuttavia le metodiche utilizzate rilevano solo una piccola parte delle lesioni precancerose, poiché molte di esse sono microscopiche e invisibili all’imaging. Il vaccino mKRAS-VAX intende addestrare il sistema immunitario ad eliminare le cellule anomale che sfuggirebbero alla sorveglianza radiologica».
Quanto è importante arrivare a una diagnosi precoce per questo tipo di tumore e perché oggi è così difficile individuarlo nelle fasi iniziali?
«La diagnosi precoce è fondamentale poiché l’asportazione chirurgica è attualmente l’unico trattamento potenzialmente curativo, ma è fattibile solo se il tumore è allo stadio iniziale. La sopravvivenza a 5 anni per la malattia localizzata è di circa il 44%, mentre si limita al 3-4% se la malattia è diagnosticata in fase già avanzata come accade nell’80-85% dei pazienti. I sintomi della malattia come dolore, ittero e calo ponderale sono aspecifici e tardivi né come accennato esistono test di screening validati per la popolazione generale».
Lo studio è in fase sperimentale. Quali passaggi saranno necessari prima che un vaccino possa essere utilizzato nella pratica clinica?
«Essendo un trial di fase I, l’obiettivo principale era verificare la sicurezza della somministrazione e la capacità di indurre una risposta immunitaria nei soggetti vaccinati, non l’efficacia clinica. Occorrono ulteriori studi che dimostrino la capacità di prevenire o ritardare lo sviluppo del carcinoma rispetto ai non vaccinati ad alto rischio sottoposti alla sola sorveglianza prospettica. Considerando che il tumore può impiegare anni a formarsi, saranno necessari lunghi periodi di osservazione. Infine si dovrà attendere la produzione da parte dell’industria e superare l’iter di approvazione normativa. I risultati sono incoraggianti ma la possibilità di utilizzo nella pratica clinica non imminente».
Possiamo già parlare di una possibile svolta oppure è ancora presto per creare aspettative?
«Ci troviamo di fronte a un proof-of-concept: il vaccino sembra sicuro, stimola il sistema immunitario in maniera persistente e nessun paziente ha sviluppato tumori durante il follow-up. Ciononostante, è doveroso sottolineare che i partecipanti erano solo 20, non vi era un gruppo di controllo e il periodo di 16,5 mesi è troppo breve per trarre conclusioni certe, dato che l’incidenza attesa del tumore in questo lasso di tempo sarebbe comunque molto bassa».
Quali sono i principali fattori di rischio per il tumore del pancreas e cosa possiamo fare concretamente per ridurre il rischio di ammalarci?
«Non è possibile agire su alcuni fattori di rischio come l’età più avanzata o la predisposizione genetica. I fattori modificabili sono però numerosi: è essenziale smettere di fumare, mantenere un peso corretto, limitare gli alcolici, fare attività fisica regolare e consumare molta frutta e verdura, riducendo le carni lavorate. Le persone ad alto rischio eredo-familiare, invece, dovrebbero essere inserite in programmi di sorveglianza presso centri ad alta specializzazione».
Negli ultimi anni l’immunoterapia ha cambiato il trattamento di diversi tumori. Potrebbe avere un ruolo sempre più importante anche nel tumore del pancreas?
«Storicamente, l’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari ha avuto applicazioni marginali nel carcinoma del pancreas in quanto caratterizzato da tessuto duro e fibroso ossia “desmoplastico”, da bassa carica mutazionale e da un microambiente tumorale ostile alle risposte immunitarie, proprietà che lo rendono un tumore immunogenicamente “freddo”. La svolta terapeutica più recente è rappresentata dagli inibitori specifici di KRAS ed apre la strada a combinazioni terapeutiche potenzialmente più efficaci rispetto agli attuali standard».
Se i risultati saranno confermati, potremmo davvero immaginare un futuro in cui il tumore del pancreas possa essere prevenuto con un vaccino? E in quali tempi realistici?
«L’idea di una prevenzione vaccinale è scientificamente plausibile ed è supportata dal fatto che la mutazione KRAS è un bersaglio presente in oltre il 90% dei carcinomi pancreatici e nei loro precursori, e che il tumore impiega oltre 10 anni per evolvere in carcinoma invasivo, garantendo un’ampia finestra di intervento. Inoltre, aver dimostrato che il vaccino riesce a generare una risposta immunitaria duratura è un segnale incoraggiante. Realisticamente la sperimentazione clinica potrebbe richiedere un follow up prolungato per comprovare che il vaccino riesca davvero ad impedire l’insorgenza del carcinoma pancreatico nei soggetti ad alto rischio. Una diffusione su larga scala per la popolazione generale non selezionata sulla base del rischio sembra ad oggi un traguardo ancora più distante».
