tocilizumab

Polmonite da Coronavirus, dalla Campania risultati sempre più incoraggianti con il Tocilizumab

11 Marzo 2020

Paolo Ascierto dell’IRCCS Fondazione Pascale di Napoli “Oggi uno dei due pazienti campani potrebbe già essere dimesso dalla terapia intensiva”. Trattamento avviato su altri quattro pazienti.

 

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Tocilizumab, secondo i risultati ottenuti dal reparto di oncologia, melanoma, immunoterapia oncologica e terapie innovative della Fondazione Pascale di Napoli, diretto da dottor Paolo Ascierto, potrebbe essere questa la cura contro la polmonite severa causata dal coronavirus, che sta mietendo vittime in tutto il mondo.

Si tratta di un farmaco biologico ed esattamente un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1, diretto contro il recettore dell’Interleuchina 6 (IL-6), prodotto mediante tecnologia di DNA ricombinante, che viene comunemente impiegato nella cura dell’artride reumatoide (AR). Non e’ un antivirale e non contrasta, quindi, il virus Covid19 in sé, ma colpisce la risposta infiammatoria attivata in eccesso come controreazione del sistema immunitario in presenza di un agente patogeno. Per via dei macrofagi (ndr. cellule del sistema immunitario appartenenti all’immunità innata, ma che possiedono anche un ruolo nell’immunità adattativa, grazie alla presenza dell’antigene ai linfociti T) presenti nel tessuto polmonare, in corso di un’aggressione patogena, tali cellule sentinelle possono generare il rilascio in eccesso delle interleuchine. Da qua si verificano le cd. tempeste di citochine (particolari molecole messaggere rilasciate dalle cellule che hanno, tra gli altri, l’effetto di allertare i globuli bianchi della presenza di un’infezione). Tale sindrome da rilascio di citochine può causare lesioni gravi a tessuti e organi, compromettendo la situazione respiratoria fino alla necessità di intubare i pazienti e, a quel punto, di trasferirli in Terapia Intensiva. Un aspetto non secondario questo, in considerazione del fatto che la lotta al Covid19 fa emergere in tutta la sua imponenza la fragilità di sistema sul fronte della carenza di posti letto di Rianimazione. Tocilizumab – attenzione – non è, quindi, un sostitutivo delle terapie antivirali e non è destinato a tutti i pazienti affetti da covid19, solo perché presentano una positività, ma e’ riservato ai soli casi che presentano  alti livelli di Interleuchina 6 – con polmonite severa -. In queste situazioni sembrerebbe poter contrastare  l’ingravescienza della complicanza a carico dell’apparato respiratorio che conduce alla necessità di intubare il paziente e, quindi, alla sua gestione in habit rianimatorio. Il farmaco – che grazie alla sinergia tra l’Azienda dei Colli e l’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale, mutuando dall’esperienza dei colleghi cinesi – è stato impiegato su due pazienti gravi, già in 24- 48 ore dalla somministrazione, ha registrato un regresso della risposta infiammatoria polmonare. “Oggi, infatti, grazie a questo approccio terapico, uno dei due pazienti potrebbe essere già estubato e, quindi, svincolare un posto letto di terapia intensiva” annuncia Paolo Ascierto.

Prof. avete già redatto un protocollo terapico sull’impiego di Tocilizumab ?

 No. Ma è in corso la sua elaborazione. Abbiamo comunque ritenuto condividere coi colleghi i risultati della nostra esperienza, perché in un momento in cui il sistema è in crisi sul fronte della carenza di posti letto di terapia intensiva, poter trovare una misura terapica che scongiuri l’ingravescienza dell’insufficienza respiratoria ( abbassando la risposta infiammatoria a carico del tessuto polmonare) e, quindi, in grado di smarcarci dalla necessità di intubare il paziente (che equivale a doverlo ricoverare nei reparti di rianimazione), va a beneficio della tenuta complessiva del sistema sanitario, passando per il nodo nevralgico della decongestione delle terapie intensive. Ciò renderebbe più sostenibile per il Paese, nell’ipotesi di grave complicanze, quali la polmonite severa da Covid19, la gestione del management dei contagiati.

Com’è nata la vostra idea di applicare Tocilizumab?

Tocilizumab è un farmaco off label anti interluchina 6, che viene solitamente impiegato, per la sua azione antinfiammatoria, nella cura dell’artrite reumatoide, ma si tratta anche di un farmaco di elezione nel trattamento della sindrome da rilascio citochimica conseguente al trattamento con le cellule CAR-T che utilizziamo per le immunoterapie oncologiche. Partendo dall’osservazione di questo meccanismo sui nostri pazienti oncologici ci siamo interrogati se questa non potesse essere una strada anche per contrastare la risposta eccessiva del sistema immunitario nel caso delle tempeste di citochine connesse alle complicanze severe da Covid19. Abbiamo contattato i colleghi cinesi, pertanto, incontrando una condivisione del nostro ragionamento, visto che, prima di noi avevano avuto riscontri positivi dalla loro esperienza. Da li ci siamo, dunque, avviati in tale direzione.

Facciamo chiarezza: il Tocilizumab è un farmaco dunque, in sostanza che abbassa la risposta infiammatoria dettata dall’eccesso di interleuchina 6 (IL-6). Quest’ultima è una proteina trascritta nell’uomo dal gene IL6, che, quindi, agisce come citochina multifunzionale, sia pro-infiammatoria, sia anti-infiammatoria. E’corretto?

Sì. Va premesso che, nel  tessuto polmonare sono presenti macrofagi, ovvero cellule del sistema immunitario, che svolgono un ruolo fondamentale nella difesa dell’organismo, per la loro capacità di avviare i processi riparativi dei tessuti, ma che in corso di un’aggressione da agente patogeno, come nel Covid19, possono generare una risposta paradossa dello stesso sistema immunitario, stimolando l’eccesso di rilascio di citochine (sindrome da tempesta di citochine), dettando l’eccesso di interleuchina 6. Attraverso tale farmaco immunosoppressore correggiamo questo meccanismo paradosso.

Ricapitolando: le citochine in sostanza sono particolari molecole messaggere rilasciate dalle cellule che hanno, tra gli altri, l’effetto di allertare i globuli bianchi della presenza di un’infezione. Sono di fatto i mediatori chimici che producono i sintomi di una malattia infiammatoria (flogosi, reazione orticante, etc febbre). Spesso vengono secrete dalle cellule immunitarie (macrofagi) venute in contatto con un agente patogeno, e raggiungono altre cellule immunitarie che si attivano e si uniscono alla reazione a quell’agente. Se però questo processo supera un certo limite (se cioè ad esempio è l’agente patogeno stesso a produrre citochine o se si replica molto velocemente) si può innescare una reazione a cascata incontrollata. E’ corretto?

Sì. Ciò può comportare lesioni gravissime ai tessuti e agli organi con conseguenze anche fatali: questa è appunto la tempesta di citochine. L’organismo arriva ad attaccare sé stesso; ad esempio, se la “tempesta” avviene nei polmoni, l’infiammazione e l’edema possono causare l’accumulo di fluidi arrivando a bloccare le vie aeree. Questo processo, oltre che nell’epidemia di spagnola del 1918, è stato coinvolto in altre epidemie come quella di SARS del 2003 e di influenza aviaria H5N1 dal 2004 al 2007; tuttavia è presente anche in altre condizioni non infettive, come la malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule immunitarie di un tessuto trapiantato (ad esempio il midollo osseo) identificano l’ospite, ossia chi ha ricevuto il trapianto, come un corpo estraneo, inviando segnali chimici che innescano anche in questo caso una cascata di citochine nel corpo dell’ospite.

Torniamo ai vostri due pazienti affetti da covid19 gravi, di cui uno in terapia intensiva. Lei ed il direttore della Uoc di Oncologia dell’Azienda Ospedaliera dei Colli, Vincenzo Montesarchio, avete dichiarato:  “ Già a distanza di 24 ore dall’infusione sono stati evidenziati incoraggianti miglioramenti soprattutto in uno dei due, che presentava un quadro clinico più severo”….

Infatti. La somministrazione, avvenuta nella giornata di sabato ed avviata per la prima volta in Italia, in 24-48 ci ha permesso di registrare un regresso significativo, tanto che per uno dei due pazienti, appunto il più grave, ricoverato in Terapia Intensiva, presto potremmo annunciare che potrà essere estubato e trasferito in un reparto non intensivo. Questo deve renderci felici perché è un risultato importante che lascia sperare.

Un lavoro di team..

 Sì. E’ stato reso possibile grazie ad una stretta collaborazione che, oltre me, ha visto impegnati il direttore della Uoc di Oncologia dell’Azienda Ospedaliera dei Colli, Vincenzo Montesarchio; il virologo Franco Buonaguro e alcuni medici cinesi, tra cui Wei Haiming Ming del First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China. Il team composto da tutto il personale del Cotugno, ha visto in prima linea, tra gli altri, Rodolfo Punzi, direttore del dipartimento di Malattie infettive e urgenze infettivologiche; Roberto Parrella, direttore della Uoc Malattie infettive ad indirizzo respiratorio; Fiorentino Fragranza, direttore della Uoc Anestesia rianimazione e terapia intensiva; Vincenzo Sangiovanni, direttore della Uoc Infezioni sistemiche e dell’immunodepresso; Nicola Maturo, responsabile del Pronto Soccorso infettivologico del Cotugno e Luigi Atripaldi, direttore del laboratorio di Microbiologie e virologia.

La Cina pioniere nell’impiego del Tocilizumab con 21 i pazienti trattati che hanno mostrato un miglioramento importante già nelle prime 24-48 ore dal trattamento…

 Sì. Il trattamento, che si effettua mediante unica somministrazione e che agisce senza interferire con il protocollo terapeutico a base di farmaci antivirali utilizzati, ha offerto dei primi elementi utili e si è valutato di trattare altri pazienti in condizioni critiche. In atto esiste uno studio multicentrico randomizzato, come riporta il “Chinese Clinical Trial Registry”, grazie ai ricercatori della University of science and technology of China (Anhui Provincial Hospital), che ha incluso 188 pazienti, tra 18 e 85 anni, con alti livelli di Interleuchina 6 e danni a livello polmonare: 94 riceveranno il farmaco e gli altri 94 del gruppo di controllo, riceveranno altre terapie. Il trial durerà fino al 10 maggio. Il farmaco è stato inserito dalla National Health Commission cinese nelle linee guida per trattare i pazienti con Covid19 con gravi danni ai polmoni e alti livelli di IL-6.

Maurizio di Mauro, direttore generale dell’Azienda Ospedaliera dei Colli e Attilio Bianchi, direttore generale dell’Istituto Nazionale Tumori Irccs Fondazione Pascale hanno rilevato che “è di fondamentale importanza unire le esperienze dei nostri migliori professionisti per potenziare al massimo il sistema sanitario e dotarci di tutti gli strumenti necessari per fornire ai pazienti affetti da Covid 19 tutte le cure necessarie”…

 Naturalmente la Scienza e la sua capacità di risposta passano anche attraverso lo scambio di informazioni e la condivisione di protocolli di trattamento. Certamente la sinergia scientifica in grado di mettere a sistema le elevate professionalità del Paese deve caratterizzare un momento sanitario e socio-economico così critico, perché l’unione fa la forza contro Covid19, ma va tenuto un atteggiamento equilibrato e cauto, anche sulle terapie e i trial in corso, perché  in atto stiamo ancora studiando il comportamento del virus.

 

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