PALERMO. L’Osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ) rappresenta la più emergente delle patologie odontoiatriche croniche severe ed è una malattia prevalentemente associata all’assunzione di molecole con proprietà anti-riassorbitiva, quali i bisfosfonati e il denosumab, o con attività anti-angiogenetica, utilizzati come terapia di riferimento per diverse patologie osteometaboliche ed oncologiche coinvolgenti l’apparato scheletrico, dalle metastasi ossee al mieloma multiplo e all’ipercalcemia neoplastica, dal morbo di Paget all’osteogenesi imperfetta ed anche alle varie forme di osteoporosi post-menopausale, maschile e da corticosteroidi.

L’ONJ ha fatto il suo esordio nel 2003 in America ed è entrata all’attenzione della letteratura scientifica nel 2005.

Ne abbiamo parlato con Giuseppina Campisi, vice presidente nazionale della Sipmo (Società italiana di Patologia e Medicina orale), professore ordinario di Malattie Odontostomatologiche presso l’Università di Palermo e responsabile dell’Unità di Medicina orale del Policlinico Giaccone (Centro Sipmo per la diagnosi e cura di questa patologia) ed Olga Di Fede, ricercatrice dell’Ateneo palermitano e coordinatrice del progetto nazionale “CONTEST ONJ 2017”.

La prevenzione primaria gioca un ruolo centrale, perciò il Ministero della Salute, già nel 2009, ha varato la cd. “Raccomandazione 10”, successivamente aggiornata nel 2014 (http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2139_allegato.pdf).

«L’ONJ- spiega Giuseppina Campisi- è una reazione avversa farmaco correlata, caratterizzata dalla progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con bisfosfonati, in assenza di un precedente trattamento radiante; la patogenesi della malattia è probabilmente multifattoriale. In letteratura, perciò, è stato introdotto il concetto di osteonecrosi farmaco-correlata (Drug Related Osteonecrosis of the Jaw, DRONJ) oppure, secondo altri autori, MRONJ (Medication Related Ostenecrosis of the Jaw) per definire l’insieme di tutti i processi osteonecrotici associati all’uso di farmaci, indipendentemente dal loro meccanismo di azione».

Gli esperti di medicina orale considerano una priorità l’attenzione verso questa patologia in quanto la prevenzione ed eventualmente il tempestivo riconoscimento dell’insorgenza dell’ONJ assumono un rilievo determinante per ridurre il rischio di insorgenza della malattia e per contenerne la portata. L’ONJ, infatti, non è mortale, ma il percorso clinico e gli esiti di cura dipendono dalla sua stadiazione.

«Se la lesione- precisa Campisi- da ONJ è appena iniziata e si diagnostica tempestivamente, la malattia può essere risolta già con una terapia antibiotica sistemica combinata. Se la lesione rimane focale può essere sufficiente un intervento chirurgico circoscritto, ma se è estesa, la terapia chirurgica, volta a rimuovere la porzione di osso infetta o necrotica, può essere di portata assai più impegnativa. In altre parole gli esiti e dunque anche la ripercussione sull’immagine estetica del paziente, con conseguente danno psicologico ed esistenziale, dipendono dall’estensione della patologia, dunque, la prevenzione primaria e, casomai, la diagnosi precoce sono fondamentali per bloccare il decorso della patologia, impedendo che l’ONJ vada ad intaccare in modo devastante le strutture ossee facciali, come accade negli stadi più avanzati. Ecco perché è necessario informare e formare i medici tutti, affinché prestino la massima vigilanza per i pazienti candidati a svilupparla, così da indirizzarli, al primo sospetto, verso gli specialisti di medicina orale, che possiedono una curva di osservazione obiettiva specifica e consolidata, tale da poter riconoscere tempestivamente la tipologia di lesioni, ovvero i segni di insorgenza».

Quale fascia di popolazione può interessare?

«La malattia- conclude Campisi- può essere riscontrata nella popolazione di pazienti oncologici o, meno frequentemente, osteometabolici, proprio perché spesso trattati con farmaci associati al rischio di ONJ. La presenza di comorbidità sistemiche, come il diabete, rappresenta un ulteriore fattore di rischio, così come la presenza di fattori locali, come per es. una parodontopatia. Nel paziente oncologico il rischio di ONJ dipende dal tipo di molecola, dalla via di somministrazione, dal dosaggio e dalla durata del trattamento anti-riassorbitivo, può essere aumentato dal concomitante uso di cortisonici, e/o di farmaci anti-angiogenetici».

I  dati  disponibili  sull’ONJ  associata  a  farmaco  sono  riconducibili  a  quali  categorie  di  medicamenti?

«Principalmente- precisa Olga Di Fede- ai farmaci  con   prevalente   attività   anti-riassorbitiva,   quali   bisfosfonati  (i cd. BP presentano un’alta affinità per le ossa, ne possono modulare il turnover e ridurre il rimodellamento in corso di riassorbimento, ma tendono a depositarsi nel tessuto osseo, dove possono determinare alterazioni persistenti anche dopo l’interruzione della terapia con un effetto prolungato) e denosumab   (anticorpo  monoclonale con attività inibitoria sul complesso RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor-k B Ligand) e a quelli con prevalente attività anti-angiogenetica, di recente molto prescritti in oncologia, quali bevacizumab, aflibercept (inibitori del fattore di  crescita  endovascolare:  Vascular  Endothelial owth  Factor   VEGF);  sunitinib,  sorafenib,  cabozantinib  (inibitori  della  tirosin-chinasi:  Tyrosine  Kinase  Inhibitors   TKIs),  everolimus  e  temsirolimus  (inibitori  del  bersaglio della rapamicina nei mammiferi ,  mammalian Target of Rapamycin  mTOR)».

Risulta ancora alquanto  indefinito, invece, il ruolo  eziologico  di altri farmaci a  prevalente  attività  anti-angiogenetica,  quali  talidomide  e  analoghi  (lenalidomide  e  pomalidomide),  ampiamente  utilizzati  nel  trattamento  di  pazienti  con mieloma multiplo, frequentemente già in terapia con BP, e di conseguenza già a rischio per ONJ.

«Esistono- continua l’esperta- in letteratura anche recenti segnalazioni di ONJ in pazienti con patologia oncologica, in trattamento con farmaci diversi da quelli sopra  riportati (ad esempio anastrazolo,  ipilimumab). Si   ritiene   che   la   lista   di medicamenti  potenzialmente  implicati nell’eziopatogenesi  di  ONJ  tenderà progressivamente  ad  aumentare,  sia  per  l’incremento  dell’aspettativa di vita di tali soggetti, sia per l’introduzione di nuove molecole ONJ-associate, che per la migliore e più attenta diagnosi di ONJ».

Predisposizione genetica e problemi di coagulazione hanno un ruolo?

«Se un altro modello patogenetico- conclude Di Fede- ha suggerito che i farmaci potrebbero inibire l’angiogenesi nelle ossa mascellari e determinare una riduzione dell’assetto vascolare con danno alla microcircolazione, ischemia dell’osso e successiva necrosi avascolare, la suscettibilità, in termini di predisposizione genetica (in particolare parrebbero maggiormente a rischio i carrier di taluni polimorfismi della farnesil-pirofosfato-sintetasi e del citocromo CYP450 CYP2C8) insieme alla disfunzione del sistema coagulativo, giocherebbe un ruolo almeno cofattoriale nell’insorgenza dell’ONJ».

Fine prima parte.