La ricerca sulla fibrosi cistica ha cambiato passo. L’arrivo dei modulatori della proteina CFTR ha migliorato profondamente la vita di molti pazienti, ma una parte delle persone affette dalla malattia resta ancora esclusa da queste terapie perché presenta mutazioni sulle quali i farmaci disponibili non possono agire. È soprattutto a loro che guarda Restart-CFTR, il nuovo progetto internazionale sostenuto dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica, FFC Ricerca. L’iniziativa rientra in un piano che prevede un investimento complessivo di oltre 3,4 milioni di euro in tre anni per nove nuovi progetti. Dal 2002 la Fondazione ha finanziato 522 iniziative, destinando alla ricerca più di 46 milioni di euro. «Negli ultimi anni la differenza è stata fatta dai farmaci modulatori, che agiscono sul difetto alla base della malattia», spiega Ermanno Rizzi, responsabile bandi, progetti e valorizzazione della ricerca di FFC Ricerca. «Prima del loro arrivo, e ancora oggi per molti aspetti della patologia, le terapie sono rivolte soprattutto al controllo dei sintomi e delle complicanze».

Una malattia che colpisce soprattutto i polmoni
La fibrosi cistica è una grave malattia genetica causata da mutazioni del gene CFTR. La proteina prodotta da questo gene regola il movimento di sali e acqua attraverso le membrane cellulari e, quando è alterata o assente, determina la formazione di secrezioni particolarmente dense. A subire i danni maggiori sono i bronchi e i polmoni, nei quali il muco tende ad accumularsi, favorendo infezioni ricorrenti e un’infiammazione cronica che può compromettere progressivamente la funzione respiratoria. La malattia può coinvolgere anche il pancreas e l’apparato digerente: alcuni pazienti devono assumere enzimi pancreatici per assimilare correttamente i nutrienti ed evitare malnutrizione e perdita di peso. In Italia le persone con fibrosi cistica sono circa seimila.

La rivoluzione dei modulatori non riguarda tutti
I modulatori di CFTR, tra i quali la combinazione elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor commercializzata come Kaftrio, intervengono direttamente sulla proteina difettosa, aiutandola a maturare, raggiungere la membrana cellulare e funzionare meglio. «Questi medicinali hanno cambiato la storia della fibrosi cistica – sottolinea Rizzi -. Quando funzionano, il miglioramento può manifestarsi in tempi molto rapidi ed essere così rilevante da sorprendere gli stessi pazienti. Non tutte le persone però possono assumerli. In alcune mutazioni la proteina CFTR non viene prodotta e, di conseguenza, manca il bersaglio sul quale il modulatore dovrebbe agire. Tra queste ci sono le mutazioni definite “stop”, che rappresentano una sfida per la ricerca di nuove terapie. L’alterazione genetica inserisce prematuramente un segnale di arresto nelle istruzioni che la cellula utilizza per costruire la proteina. La CFTR rimane incompleta e non funzionante oppure non viene prodotta affatto». Anche lo sviluppo di modulatori più efficaci o utilizzabili a dosaggi inferiori può ampliare le possibilità terapeutiche e contribuire a limitare gli effetti indesiderati. Resta però necessario trovare soluzioni differenti per chi non possiede una proteina che possa essere recuperata dai farmaci.

Restart-CFTR, un nuovo approccio per superare il segnale di stop.

È in questo spazio ancora privo di risposte che si inserisce Restart-CFTR. Il progetto utilizzerà particolari molecole di RNA chiamate ACE-tRNA, acronimo di AntiCodon Edited transfer RNA, progettate per comportarsi come una sorta di “correttore di bozze” cellulare.

«Durante la produzione di una proteina, i tRNA leggono il messaggio contenuto nell’RNA messaggero e permettono di aggiungere, uno dopo l’altro, gli amminoacidi necessari – chiarisce Rizzi -. Nelle mutazioni stop la costruzione viene interrotta troppo presto. Gli ACE-tRNA modificati dovrebbero riconoscere quel segnale errato, superarlo e consentire alla cellula di proseguire nella produzione di una proteina CFTR completa. La ricerca è rivolta specificamente alle persone con mutazioni stop nella fibrosi cistica, ma potrebbe avere ricadute più ampie. La prospettiva è infatti quella di sviluppare una piattaforma potenzialmente applicabile anche ad altre patologie genetiche provocate dallo stesso tipo di alterazione». Al progetto partecipano le Università di Rochester e dell’Alabama negli Stati Uniti, l’Università di Utrecht nei Paesi Bassi e il Tigem di Pozzuoli.

La sfida decisiva è raggiungere le cellule dei bronchi
Ottenere in laboratorio una molecola capace di correggere il processo non è sufficiente. Uno degli ostacoli più complessi è trasportarla nelle cellule giuste e farla arrivare in quantità adeguata nelle vie respiratorie. «Il delivery rappresenta una delle grandi sfide della terapia genica – osserva Rizzi -. I polmoni sono strutturati per difendersi da ciò che proviene dall’esterno e impedire che raggiunga le zone più profonde. Dobbiamo invece riuscire a consegnare il trattamento esattamente alle cellule bronchiali interessate dalla malattia». Restart-CFTR si affianca così ad altre linee di ricerca sostenute dalla Fondazione,  come GenDel-CF, che puntano alla sostituzione o alla correzione del gene. L’obiettivo di lungo periodo è arrivare a una terapia che possa agire indipendentemente dalla specifica mutazione posseduta dal paziente. «I modulatori hanno migliorato enormemente la vita di molte persone, ma non eliminano la malattia e devono essere assunti continuativamente – precisa il ricercatore -. Le conoscenze acquisite negli ultimi anni indicano che intervenire sull’informazione genetica potrebbe essere la strada per arrivare a una cura».

Nuove strategie contro infezioni e infiammazione
In attesa che le terapie genetiche possano raggiungere la sperimentazione clinica, la ricerca continua a lavorare anche sulle complicanze che danneggiano progressivamente i polmoni. Tre dei nuovi progetti finanziati si concentrano sulle infezioni provocate da batteri difficili da trattare, in particolare Pseudomonas aeruginosa e Mycobacterium abscessus. Uno degli studi testerà farmaci già impiegati per altre malattie, mentre un altro punta a sviluppare un vaccino capace di proteggere da differenti varianti di Pseudomonas e prevenire la cronicizzazione dell’infezione. Una terza ricerca utilizzerà un anticorpo come “navetta” per portare l’antibiotico direttamente dentro le cellule infettate. «Lo sviluppo di nuovi antibiotici è fondamentale, perché nel tempo possono emergere ceppi resistenti – prosegue Rizzi -. Allo stesso tempo dobbiamo comprendere meglio l’infiammazione, che nella fibrosi cistica può restare attiva e finire per danneggiare lo stesso tessuto polmonare che dovrebbe difendere». La ricerca riguarda inoltre gli aspetti psicologici della malattia e i possibili effetti neuropsichici associati alle terapie. «La Fondazione sostiene un progetto, MindKids-CF, finalizzato a elaborare indicazioni utili agli psicologi che seguono bambini e ragazzi con fibrosi cistica, indipendentemente dall’assunzione dei modulatori», fa notare il responsabile della ricerca per la Fondazione.

Gravidanza e sicurezza delle cure
I progressi terapeutici hanno permesso a un numero crescente di donne con fibrosi cistica di affrontare una gravidanza, aprendo però nuovi interrogativi sulla sicurezza dei trattamenti. «I modulatori attraversano la placenta e sono presenti anche nel latte materno – ricorda Rizzi -. Occorre quindi comprendere meglio quali conseguenze possano avere sul feto e sul neonato, anche quando il bambino non è malato, ma soltanto portatore sano. Uno dei progetti selezionati approfondirà per la prima volta il ruolo della proteina CFTR nello sviluppo della placenta e contribuirà a definire più chiaramente il profilo di sicurezza dei modulatori durante la gestazione».

Informazione, dalla diagnosi neonatale al test del portatore
Quando si parla di fibrosi cistica, arrivare il prima possibile alla diagnosi, può essere rilevante sulla sua evoluzione. La malattia oggi viene individuata già nei primi giorni di vita attraverso lo screening neonatale, obbligatorio per legge dal 1993 ed eseguito analizzando una goccia di sangue prelevata dal tallone del neonato. «La diagnosi precoce consente di iniziare tempestivamente i controlli e le terapie necessarie. Prima si riconosce la fibrosi cistica, prima è possibile intervenire – spiega Rizzi -. Mucolitici, supporto nutrizionale ed enzimi pancreatici possono essere introdotti fin dall’infanzia, gestendo al meglio alcune conseguenze della malattia, come la malnutrizione». L’informazione sulla fibrosi cistica passa anche dalla conoscenza della condizione di portatore sano. Con la campagna “1 su 30 e non lo sai”, FFC Ricerca informa i cittadini sulla possibilità di effettuare un test genetico prima di progettare una gravidanza. «Una persona portatrice non presenta la malattia e quasi sempre non sa di possedere una mutazione del gene CFTR. Se entrambi i componenti della coppia sono portatori sani, a ogni gravidanza esiste una probabilità del 25 per cento di avere un figlio con fibrosi cistica. Molte coppie scoprono di essere portatrici soltanto dopo la nascita di un figlio malato e si domandano se avrebbero potuto saperlo prima – sottolinea Rizzi -. La risposta è sì, perché il test esiste. Il problema è che non è ancora accessibile gratuitamente in modo uniforme sul territorio nazionale».

Veneto primo nell’accessibilità del test
Attualmente la gratuità per la popolazione generale è garantita soltanto in Veneto, mentre nelle altre Regioni il test dovrebbe essere gratuito o al massimo prevedere un ticket di concorso alla spesa per chi ha casi noti di fibrosi cistica o di portatori sani in famiglia. Chi desidera effettuarlo privatamente, invece,  può trovarsi a sostenere costi molto differenti, dai 200 ai 1000 euro. «La Fondazione chiede quindi che il test del portatore sia inserito in un percorso pubblico, regolato e omogeneo in tutto il Paese. Ad oggi il decreto è fermo in Senato mentre le Regioni interpellate non hanno risposto al nostro appello», fa notare il responsabile di Fondazione sulla ricerca per la Fibrosi Cistica. «La speranza di arrivare a una cura è alta – conclude Rizzi -. Dobbiamo continuare a sviluppare terapie per chi oggi non ha alternative e, nello stesso tempo, ampliare l’offerta di antibiotici, antinfiammatori e trattamenti personalizzati. Ogni risultato può tradursi in più anni e in una vita migliore per le persone con fibrosi cistica».