Per decidere la terapia migliore non basta più sapere quali mutazioni presenta un tumore, bisogna comprendere come quelle mutazioni si sono accumulate nel tempo, ricostruendo la vera storia biologica della malattia. È questa l’idea alla base di ProgEvo, la nuova piattaforma computazionale sviluppata dall’Università di Milano-Bicocca insieme a Humanitas, Yale University, Moffitt Cancer Center e altri centri europei, pubblicata su NEJM Evidence.

Cos’è ProgEvo
«Il sistema introduce un nuovo paradigma nella valutazione prognostica delle sindromi mielodisplastiche (MDS), leucemie caratterizzate da un’evoluzione clinica estremamente eterogenea – spiega a Insanitas Daniele Ramazzotti, professore associato Università degli Studi di Milano – Bicocca che coordina il gruppo di lavoro con i colleghi Alex Graudenzi e Ivan Civettini –. ProgEvo mostra che integrare le informazioni cliniche, genomiche ed evolutive permette di classificare il rischio dei pazienti con una precisione significativamente superiore rispetto agli strumenti oggi disponibili».

Una malattia con destini molto diversi
Le sindromi mielodisplastiche rappresentano uno dei contesti clinici in cui una corretta stratificazione prognostica è fondamentale. «Alcuni pazienti convivono con la malattia per molti anni mantenendo una buona qualità di vita; altri possono andare incontro, in pochi mesi, a una rapida progressione verso la leucemia mieloide acuta – sottolinea Ramazzotti -. Questa differenza cambia radicalmente le scelte terapeutiche». Oggi l’unica terapia potenzialmente curativa è infatti il trapianto di cellule staminali emopoietiche, una procedura complessa e gravata da rischi importanti. «Stabilire con precisione chi debba essere avviato precocemente al trapianto e chi invece possa essere seguito nel tempo rappresenta una delle principali sfide dell’ematologia» evidenzia il professore.

Negli ultimi anni l’introduzione del Next Generation Sequencing (NGS) ha già rivoluzionato questo processo, permettendo di integrare ai dati clinici anche il profilo molecolare dei pazienti attraverso l’attuale sistema prognostico IPSS-M. Per i ricercatori questo però non è più sufficiente.

Dalle mutazioni alla storia del tumore
«Con ProgEvo abbiamo cercato di fare un passo avanti rispetto alla semplice analisi delle mutazioni presenti in un tumore – racconta Daniele Ramazzotti -. Non ci limitiamo a osservare quali alterazioni genetiche siano presenti, ma ricostruiamo il percorso con cui la malattia si è sviluppata. Questa informazione evolutiva può aiutare a identificare i pazienti a maggior rischio e a supportare decisioni cliniche personalizzate».

L’idea nasce da una considerazione biologica semplice ma rivoluzionaria. «I tumori non sono il risultato di una singola mutazione, bensì di una successione di eventi genetici che si accumulano nel tempo. Alcune alterazioni compaiono molto precocemente, altre rappresentano eventi intermedi, altre ancora caratterizzano le fasi più avanzate della malattia. Comprendere questa sequenza significa acquisire informazioni preziose sul comportamento futuro del tumore».

Per questo i ricercatori hanno sviluppato modelli computazionali capaci di ricostruire le possibili traiettorie evolutive delle mutazioni osservate nel DNA dei pazienti.

Nasce IPSS-M-Evo
Da questo approccio è nato IPSS-M-Evo, un nuovo sistema prognostico che aggiorna l’attuale classificazione clinica integrando la dimensione evolutiva del tumore. Il modello è stato sviluppato e validato su oltre 6.500 pazienti provenienti da differenti coorti internazionali, grazie alla collaborazione tra Humanitas, istituzioni statunitensi e altri centri europei. «L’obiettivo era verificare che il nuovo algoritmo non funzionasse soltanto nel dataset di sviluppo, ma mantenesse le proprie prestazioni anche in popolazioni indipendenti – sottolinea il ricercatore -. I risultati sono stati significativi. Il nuovo modello migliora la previsione della sopravvivenza e del rischio di progressione della malattia e riclassifica circa il 40% dei pazienti in una diversa categoria prognostica rispetto agli strumenti oggi utilizzati».

Quando cambiare categoria significa cambiare terapia
La riclassificazione non rappresenta soltanto un esercizio statistico. Può modificare concretamente le decisioni cliniche. Le linee guida internazionali stabiliscono infatti indicazioni terapeutiche differenti in base alla classe di rischio. «Quando cambia la categoria prognostica – fa notare Ramazzotti – possono cambiare anche le decisioni terapeutiche. Alcuni pazienti che oggi non verrebbero indirizzati al trapianto potrebbero invece diventare candidabili, mentre altri per i quali il trapianto sarebbe preso in considerazione potrebbero beneficiare di un approccio più conservativo. Per questo una stratificazione sempre più accurata può avere un impatto molto rilevante nella pratica clinica».

I pazienti che possono beneficiare maggiormente
Il nuovo sistema non modifica sostanzialmente i casi estremi, nei quali il rischio è già chiaramente definito da alterazioni molecolari note, come quelle del gene TP53, fortemente associate a prognosi sfavorevole. Il valore aggiunto emerge soprattutto nelle situazioni intermedie. «È proprio in quella vasta area di pazienti in cui oggi permane maggiore incertezza clinica che ProgEvo riesce a fornire informazioni aggiuntive, migliorando significativamente la precisione della classificazione. Nel complesso, circa un paziente su tre-quattro viene assegnato a una categoria diversa rispetto a quella prevista dai sistemi tradizionali».

Verso una prognosi dinamica
La ricerca non si ferma alla diagnosi iniziale. Il gruppo dell’Università di Milano-Bicocca sta già lavorando, insieme a Humanitas, a una nuova evoluzione del progetto: seguire longitudinalmente il paziente durante il decorso della malattia. «L’obiettivo è verificare se la rivalutazione periodica dell’evoluzione molecolare possa aggiornare nel tempo la classe di rischio e consentire interventi terapeutici ancora più tempestivi e personalizzati. In altre parole, passare da una fotografia scattata al momento della diagnosi a un vero e proprio “film” dell’evoluzione della malattia».

Oltre le mielodisplasie
Le prospettive potrebbero andare ben oltre le sindromi mielodisplastiche. Il framework sviluppato dai ricercatori è stato infatti progettato per essere adattabile anche ad altre neoplasie, pur tenendo conto delle profonde differenze biologiche tra tumori ematologici e tumori solidi. «In questa direzione il gruppo è impegnato anche nello sviluppo di uno spin-off universitario, già costituito e attualmente in fase di accreditamento, con l’obiettivo di portare queste tecnologie nella pratica clinica e di estendere l’applicazione dei modelli evolutivi ad altre patologie oncologiche. La sfida è trasformare la genomica da semplice fotografia del tumore a uno strumento capace di raccontarne l’intera storia evolutiva, offrendo ai medici informazioni sempre più precise per scegliere la terapia giusta, nel momento giusto, per il paziente giusto», conclude Ramazzotti.