La ricerca è vita e negli anni ha fatto passi da gigante. Ad oggi la maggior parte dei malati di fibrosi cistica, una delle malattie genetiche gravi più diffuse, raggiunge l’età adulta. Nuovi farmaci stanno contribuendo a un sempre miglior controllo della malattia, ma dipende dalle caratteristiche genetiche individuali. Oggi in Italia circa il 20% dei pazienti non può accedere. È soprattutto, anche se non solo, in questa direzione che la ricerca scientifica sta continuando a lavorare.
In Sicilia sono circa 700 i pazienti, alcuni seguiti nel centro regionale di riferimento all’ospedale “Di Cristina” di Palermo e altri nei centri di supporto di Messina e Catania. Nel Dipartimento STEBICEF di UniPa si conduce da anni una ricerca interdisciplinare che vede la collaborazione di chimici e biologi sul tema fibrosi cistica. “Molecole 3.0” e “FFC#6” sono i due progetti finanziati dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica su cui sta lavorando il team di ricercatori.
«Lavoriamo per identificare una cura per la fibrosi cistica- commenta Carlo Castellani, direttore scientifico della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica italiana- Nonostante oggi abbiamo nuovi farmaci, non tutti sono disponibili per le diverse mutazioni alla base della malattia, che sono più di 2000. In questo senso lavorano i due progetti. “Molecole 3.0” è un progetto strategico di Fondazione che sta dando risultati interessanti, tanto che abbiamo scelto di continuare a supportare fasi più avanzate della ricerca condotta dalla professoressa Paola Barraja e dal professor Luis Galietta».
«Il progetto “FFC#6/2020” della professoressa Laura Lentini (a destra nella foto in alto) si è concluso e una proposta di avanzamento della ricerca è al vaglio del Comitato di Consulenza Scientifica di Fondazione. Lavorare verso l’identificazione di nuove terapie per i malati che ancora non ne abbiano a disposizione è una nostra priorità, ma non dimentichiamo di investire anche in altri progetti. Fondazione non promuove solo ricerca ma anche informazione sulla malattia e sulle sue caratteristiche. I bambini malati nascono da due genitori portatori sani, che hanno una probabilità del 25% ad ogni gravidanza di avere un figlio malato di fibrosi cistica. Nella grande maggioranza dei casi chi è portatore non sa di esserlo, perché non ha nessun disturbo di salute e non ha in famiglia parenti conosciuti con questa malattia».
Il progetto “Molecole 3.0” ha l’obiettivo di sviluppare una nuova classe di modulatori farmacologici per il recupero della proteina CFTR mutata, attivi anche su mutazioni rare di CFTR. È basato sulla complementarietà dei due laboratori coinvolti, quello della professoressa Barraja di chimici farmaceutici dell’Università di Palermo e quello del professore Galietta del TIGEM di Napoli con competenze farmacologiche.
Attraverso il loro lavoro coordinato è stata individuata una nuova famiglia di correttori particolarmente attiva sulla proteina CFTR con mutazione F508del anche su cellule primarie (nasali e bronchiali) ottenute da pazienti, soprattutto se combinata con correttori già noti, agendo con un meccanismo particolare nel recupero funzionale della proteina F508del-CFTR, diverso da quelli attualmente in commercio.
«Questa scoperta è molto importante- commenta la professoressa Paola Barraja (a sinistra nella foto)- considerato che, nonostante i notevoli progressi fatti finora, molti pazienti con fibrosi cistica non possono beneficiare dei trattamenti disponibili perché hanno mutazioni il cui meccanismo d’azione è insensibile a tali farmaci o perché pur avendo mutazioni come la F508del per cui vi sono i modulatori disponibili manifestano effetti collaterali o problemi di tollerabilità».
«In questa nuova fase di studio del progetto- spiega- ci si propone di migliorare le proprietà dei nuovi composti e di valutarne la tossicità e il profilo ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione), che descrive il destino di un farmaco all’interno di un organismo. Il gruppo di ricerca prevede di sintetizzare e testare i nuovi composti seguendo un processo iterativo, ovvero replicando più volte la sintesi chimica e le valutazioni funzionali in vitro fino a selezionare e ottimizzare un ristretto numero di composti».
«L’obiettivo finale– aggiunge la prof.ssa Barraja- è selezionare composti che possano essere presi in considerazione per lo sviluppo preclinico e clinico, anche per mutazioni di CFTR attualmente prive di trattamento farmacologico. Sappiamo di avere in mano una famiglia di molecole con caratteristiche molto promettenti perché sono capaci di recuperare la proteina FFC in modo significativo, ma è un meccanismo che va approfondito e stiamo continuando a fare sintesi chimica per ottenere canditati sempre più efficaci. In questi anni abbiamo trovato una seconda famiglia di composti e stiamo lavorando sulle due famiglie per migliorare le proprietà sia chimiche che biologiche e massimizzare la possibilità di trovare candidati ottimali».
Sempre a Palermo diverse sono le molecole sotto la lente d’ingrandimento del microscopio delle professoresse Laura Lentini e Ivana Pibiri, del Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche. Lentini è la responsabile del progetto “FFC#6/2020” e insieme al team di ricerca composto da Andrea Pace, Aldo Di Leonardo, Marco Tutone, Raffaella Melfi, Maria Grazia Zizzo e Ivana Pibiri, con precedenti progetti (FFC#2/2011 del professore Di Leonardo e poi FFC#1/2014 e FFC#3/2017), ha identificato tre molecole capaci di superare efficacemente in vitro il segnale di stop (diverse mutazioni) contenuto nel gene CFTR, consentendo così la sintesi completa della proteina.
«L’attuale progetto- commenta la professoressa Lentini- è basato su uno studio preclinico su un modello di topo transgenico contenente nel gene CFTR il segnale di stop UGA, per valutarne l’efficacia in vivo delle molecole identificate. Inoltre, si intende valutare la distribuzione di queste molecole in vivo, sempre su organismo di modello animale, studiandone altresì il meccanismo d’azione.Tre le molecole risultate efficaci nella sperimentazione in vitro nel superare il segnale di stop nella sintesi della proteina CFTR. Queste stesse sono state oggetto di brevetto nazionale ed internazionale».
«La licenza del brevetto condiviso dall’Università di Palermo e dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica, relativo a molecole attive sulle mutazioni nonsenso, è stata ceduta a un’azienda farmaceutica che si occuperà dell’ulteriore sviluppo di queste molecole. Queste nuove molecole di sintesi agiscono sulle mutazioni nonsenso, dette anche stop perché bloccano la produzione della proteina CFTR, dando così “un senso” alla traduzione della proteina, altrimenti assente».
«Il brevetto- prosegue la prof.ssa Lentini- vede coinvolti sei ricercatori tra chimici e biologi del dipartimento STEBICEF di Unipa: Ivana Pibiri, Laura Lentini, Raffaella Melfi, Marco Tutone, Aldo Di Leonardo e Andrea Pace. Il percorso è stato un crescendo, partendo da uno studio di base si è evoluto nel tempo su sistemi più complessi».
«Stiamo facendo studi preclinici per vedere se le molecole identificate restituiscono risultati sugli organismi. Inizialmente sono state fatte prove su dei pesci (zebrafish) utili a valutare la tossicità delle molecole e il dato è stato positivo. Poi abbiamo continuato sui topi per valutare l’effetto. È un difetto genetico difficile da trattare. Siamo in attesa di questi dati, alcuni sono promettenti ma è un percorso lungo. Intanto, la casa farmaceutica continua a seguire lo studio portato avanti da noi e il brevetto è sempre valido. È una sfida complessa che se dovesse andare bene potrebbe aiutare molti pazienti. Tantissime altre malattie genetiche hanno lo stesso problema e questa ricerca potrebbe favorire più patologie».
La delegazione fibrosi cistica di Palermo e Trapani negli ultimi 20 anni ha investito un milione di euro nella ricerca. Un rapporto di collaborazione di anni con l’università di Palermo e il dipartimento STEBICEF.
«Abbiamo finanziato quattro progetti di ricerca che hanno portato risultati interessanti. Quando è nato mio figlio, 19 anni fa, esistevano solo terapie per rallentare l’evolversi della malattia- racconta Emiliano Lo Monaco, referente della fondazione- Oggi si ha un futuro migliore grazie ai modulatori, ai due farmaci Kalydeco e Kaftrio. La ricerca funziona e dobbiamo farsì che si arrivi a farmaci più efficaci. È una malattia poco conosciuta. Il nostro impegno è quotidiano. Le iniziative natalizia, pasquali e gli spettacoli di beneficenza ci consentono di raccogliere per poi investire».
