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covid 19 anti ipertensivi

Covid-19 e anti-ipertensivi ace-inibitori/sartani: il consigli della SIF

16 Marzo 2020

Intervista al prof. Gianluca Trifirò, membro del direttivo della sezione clinica della Società Italiana di Farmacologia (SIF)

di Maria Grazia Elfio

La pandemia associata al coronavirus 2019 (SARS-CoV-2) impone decisioni anche in merito ai trattamenti farmacologici assunti dai pazienti sulla base di solide evidenze scientifiche. Su questo fronte, nel contesto emergenziale sono emerse ipotesi contraddittorie, bizzarre, e potenzialmente pericolose, circa possibili effetti protettivi o dannosi dei farmaci anti-ipertensivi ace-inibitori/sartani in pazienti con Covid-19, sulla base del fatto che tali farmaci fanno sovraesprimere l’ACE2, ritenuta porta di ingresso nelle cellule bersaglio da parte di SARS-COV-2. La SIF (Società Italiana di Farmacologia) alza la paletta con un documento chiarificatore per prevenire comportamenti prescrittivi inappropriati. Insanitas ha intervistato uno dei promotori di tale documento (https://www.sifweb.org/documenti/document_2020-03-13_documento-informativo-della-societa-italiana-di-farmacologia-uso-di-ace-inibitori-sartani-ed-infezione-da-covid-19), il Prof. Gianluca Trifirò, componente del direttivo della sezione clinica della Società Italiana di Farmacologia (SIF) e coordinatore del gruppo di lavoro 3F & RWE (Farmacovigilanza, farmacoepidemiologia e farmacoeconomia: e Real World Evidence).

Perché pubblicare questo documento?

Per dare riscontro a tanti medici e pazienti che hanno fatto richiesta in merito alla possibilità/necessità di sostituire ace-inibitori e sartani con altri anti-ipertensivi, alla luce di ipotesi contrastanti e basate su studi in vitro sul ruolo protettivo/negativo di tali farmaci in pazienti con infezione da SARS-CoV-2.

Il documento chiarisce che non vi sono evidenze scientifiche derivate da studi clinici in merito allo switch (sostituzione terapeutica) da o verso ace-inibitori/sartani

 Sì. Perché sotto la spinta del panico generale si è creata una situazione molto confusa circa il potenziale ruolo di tali farmaci anti-ipertensivi in pazienti affetti da Covid-19, poiché gli ace-inibitori/sartani possono sovraesprimere l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), porta di ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule bersaglio a livello polmonare. Pertanto, si è reputato necessario sottolineare che sostituire gli ACE-inibitori/sartani con altri antipertensivi, o viceversa, in pazienti ben controllati farmacologicamente allo stato attuale non ha un fondamento razionale perché non supportato da consistenti dati clinici.

L’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) cos’è?

E’un’aminopeptidasi di membrana che gioca un ruolo molto importante a livello dei sistemi cardiovascolare ed immunitario, in quanto è coinvolto nella regolazione dell’attività cardiaca e nello sviluppo di patologie quali ipertensione e diabete mellito (Turner, A. J. et al., 2004). È stato dimostrato che ACE2, ampiamente espresso a livello cardiaco e polmonare, venga utilizzato dai coronavirus (SARS-CoV e SARS-CoV-2) per entrare nelle cellule bersaglio (Hoffmann et al, 2020).

L’interazione tra ACE2 e la proteina “spike” dei coronavirus è stata individuata come un fattore chiave della trasmissibilità dei virus?

 Esatto. SARS-CoV-2 infetta principalmente le cellule epiteliali alveolari, determinando importanti sintomi respiratori, che sono particolarmente gravi in soggetti affetti da patologie cardiovascolari. Studi in vitro hanno dimostrato che sia l’ACE-inibitore lisinopril che l’antagonista dei recettori dell’angiotensina losartan possono aumentare significativamente l’espressione genica dell’ACE2 cardiaco (di 5 e 3 volte, rispettivamente) (Ferrario CM et al., 2005). Per tale motivo, alcuni autori hanno suggerito di valutare attentamente i potenziali effetti e la sicurezza della terapia con ACE-inibitori e sartani in pazienti con infezione da SARS-CoV-2 (Zheng YY, 2020; Watkins J, 2020).

Diversi studi condotti su SARS-CoV e verosimilmente estendibili anche a SARS-CoV-2, però, sembrano suggerire il contrario (Gurwitz D, 2020)

Si. È stato infatti dimostrato che il legame della proteina spike dei coronavirus al recettore ACE2 determina una down-regulation di ACE2. Questo, a sua volta, risulta in un’eccessiva produzione di angiotensina 2 ad opera dell’enzima ACE, mentre una minore quantità di ACE2 è in grado di convertirla nell’eptapeptide vasodilatatore angiotensina 1-7. Questo fenomeno contribuisce al danno polmonare, in quanto la stimolazione dei recettori dell’angiotensina determina un aumento della permeabilità vascolare a livello polmonare (Imai et al., 2005; Kuba et al., 2005). Dunque, una maggiore espressione di ACE2, conseguente al trattamento cronico soprattutto con sartani in pazienti affetti da SARS-CoV-2, potrebbe paradossalmente proteggerli da conseguenze polmonari gravi, piuttosto che metterli a rischio per via di due potenziali meccanismi d’azione: il blocco, da parte dei sartani, dell’eccessiva attivazione dei recettori dell’angiotensina causata dall’infezione virale e l’up-regulation dell’ACE2, che riduce la produzione di angiotensina e aumenta la produzione del vasodilatatore angiotensina 1-7 (Gurwitz D, 2020).

Evidenze cliniche su beneficio-rischio di switch da e verso ACE-inibitori/sartani

Gli ACE-inibitori ed i sartani sono correntemente approvati (con alcune differenze tra molecole) per il trattamento di importanti patologie croniche: quali?

Ipertensione, scompenso cardiaco, nefropatia glomerulare diabetica conclamata, prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto, ma è importante far capire che a oggi, non esistono evidenze scientifiche, derivate da studi clinici, in alcuna indicazione d’uso approvata, che attestano che sostituire l’ACE-inibitore /sartano con altro anti-ipertensivo (o viceversa) in pazienti ben controllati farmacologicamente sia associato ad un effetto protettivo verso l’infezione da SARS-CoV-2 e specificamente a migliore prognosi della malattia ad esso correlata (COVID-19).

La Chongqing Medical University sta attualmente conducendo uno studio osservazionale retrospettivo. Obiettivo?

Valutare le differenze cliniche tra i pazienti adulti ipertesi affetti da COVID-19 trattati con ACE-inibitori e quelli non trattati con ACE-inibitori. Questo studio sarà completato entro il 30 Aprile 2020 (clinicaltrials.gov, NCT04272710), ma dovrà essere interpretato attentamente poiché ha i limiti inerenti agli studi osservazionali.

In atto “Rimane controverso se i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 ed ipertensione che stanno assumendo ACE inibitori o sartani debbano sostituirli con altri anti-ipertensivi”..

Bisogna attendere ulteriori evidenze e “l’ipotesi di utilizzare i sartani in pazienti con infezione da SARS-CoV-2 prima che sviluppino sindrome da distress respiratorio acuta rimane non dimostrata” (Gurwitz, 2020). In attesa che nuove evidenze scientifiche siano pubblicate, eventuali switch tra differenti classi di anti-ipertensivi (che sono terapie efficaci e consolidate nella prevenzione e trattamento di malattie croniche quali ipertensione arteriosa, scompenso cardiaco, diabete e insufficienza renale) fatti allo stato attuale solo sulla base di ipotesi molecolari, verificate solo in vitro, espone una popolazione di pazienti estremamente fragili a un potenziale aumento di rischio di ipertensione non controllata/ipotensione sintomatica, nonché di aggravamento delle condizioni croniche sopra menzionate.

Urge la conduzione di studi farmaco-epidemiologici e, laddove possibile, studi sperimentali clinici..

Certo: ciò per suffragare le ipotesi su ruolo protettivo/dannoso di ace-inibitori/sartani nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2. E con un gruppo di lavoro multidisciplinare e multicentrico stiamo procedendo in tal senso.

In merito all’ipotesi di utilizzare farmaci ACE-inibitori e sartani anche in persone sane per prevenire a fini profilattici contro Covid-19, quindi cosa diciamo?

Assolutamente da evitare, in quanto tali farmaci vanno solo ed esclusivamente utilizzati per il trattamento delle patologie per cui vi è indicazione nella loro scheda tecnica.

 

n.b.: Nessuna autorità regolatoria a livello mondiale ad oggi ha raccomandato alcuno switch da e verso ACE-inibitori/sartani e su questo aspetto si sono già espresse varia Società Scientifiche (SIIA 2020; ESC Council on Hypertension 2020, Società Italiana di Cardiologia, 2020).

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